热心肠先生：161张PPT，再论菌群、药物和疗法(2019全新大课)
本文作者：蓝灿辉（热心肠创始人）
2019年3月11日，我再次应中国药科大学研究生院副院长许风国教授的邀请，在南京给2018级硕士研究生讲了一堂《新药研发前沿概论》的课程。
在去年4月16日课程内容的基础上，我更新了近一年来微生物组相关药物和疗法研究的最近进展，并从自己的角度做了一些解读。
为便于你理解今年的内容，我强烈建议你先点击阅读去年我讲的内容：
2018中国肠道大会期间，我曾将这堂课录制成视频，欢迎点击观看：
今年的内容有161张幻灯片，在本文中你可以看到图片版和我写的简介，如果你需要 .pdf或 .pptx版，请看以下说明：
2019中国肠道大会的已报名并付费观众
请点击图标以下载原始 .pptx文件
(若系统的自动判断错误，请联系热心肠小秘书解决)
关于2019中国肠道大会的正式日程通知，我在上周给大家做了介绍。请点击阅读：
这两天，我们又确定Noah Palm（耶鲁大学）、Lars Engstrand（卡罗林斯卡学院）这两位国际大咖到会。
我热忱地邀请并期待你在美丽的5月，到北京和4000多位热爱肠道的人一起暴涨知识：
下面正式向你介绍今年我在中国药科大学的讲课内容：
去年题目是《微生物组研究新时代的药物和疗法研发》，今年题目略微修改，是《基于微生物组的药物和疗法研发》。
首先，向你和你的共生微生物们问好。
这张幻灯片和后面8张幻灯片介绍人体共生微生物的基本知识，在去年讲过，并在很多其他需要介绍背景知识的讲座中提及，建议快速浏览即可。
人体共生微生物的分布特征。
如何计算一个正常成年人的人体自身细胞数（~30万亿）和共生的细菌数（~40万亿）。
简介口腔微生物组。
简介女性阴道微生物组。
简介呼吸道微生物组。
简介皮肤微生物组。
简述肠道菌群与肠道外器官、慢性疾病的关系。
简述肠道菌群收到基因、环境、行为等因素的影响。
用益生菌引出“干预”肠道微生物组的话题，并紧接着给出下面幻灯片中观点：
下面连续用9个故事来说明，很多疾病都可以利用微生物来干预或治疗：
第一个故事，说的是刚刚被列入中国《第一批罕见病目录》的苯丙酮尿症。
美国Synlogic公司的科学家利用工程化的大肠杆菌，帮助患者代谢食物中的苯丙氨酸，避免苯丙酮尿症的发生。
人自己的基因有缺陷，利用细菌把这样的缺陷给弥补了，你说给力不给力？
第二个故事，还是来自Synlogic公司的研发人员，他们希望利用细菌来帮助那些代谢功能有缺陷、血氨容易高启的人，研究论文在2019年1月登上了Science子刊。
人不给力，细菌来凑，真别小看这基于微生物的治疗新法，是不是？
而利用粪菌移植来治疗/治愈艰难梭菌感染造成的致命性伪膜性肠炎的故事，去年讲过，在N多场合都必须会讲，但可能还有不少人第一次听说粪便可以治病救人的故事，于是大概讲了讲。
除了阅读上面幻灯片中的内容，我还推荐大家阅读以下文章：
去年讲课，我就想请目前中国粪菌移植领域的领军人物张发明教授一起参加，但未能如愿。
今年我顺利请到他一起到中国药科大学，在讲课最后还回答了在场老师和同学的提问。
第四个故事，我讲了去年讲过的关于败血症的故事。
利用廉价的植物乳杆菌（益生菌）和低聚果糖（益生元）的组合，可以有效预防印度婴儿的的败血症。
以细菌预防细菌引起的致命性威胁，不知道这样的故事给你什么启发？
第五个故事，关于发热。
感冒发烧，如果持续时间长，可能免不了要吃对乙酰氨基酚相关药物（比如你可能给孩子吃过的泰诺林），但吃太多可能会造成肝损伤。
而这样的损伤，是在白天严重还是在夜晚严重？
南方医科大学陈鹏教授在老鼠上找到的初步答案是：白天，而对此起到重要作用的是肠道菌群。
那么，在身体发热很不舒服的时候，到底什么时候吃药最好？副作用最小？药物和菌群之间有什么不为人知的互作？
一切都值得学药的人去深思、体会和实践。
第六个故事，关于伤口愈合。
说有些细菌能促进伤口愈合，有些人可能不太信，说往伤口里撒菌，能帮助伤口好得快一些，一些人的下巴是不是要掉下来？对不起，看看上面两项研究的介绍吧。
所以，微生物组里，到底有多少值得我们去挖的药物和疗法宝藏？
第七个是个老故事，关于糖尿病的故事。
我们已经明确知道了糖尿病人具有特殊结构和功能的肠道微生物组，也知道了“神药”二甲双胍会通过调节肠道菌群，以改善糖尿病人的代谢。
而在2018年，北京大学基础医学院研究员、热心肠智库专家姜长涛和团队结合胆汁酸代谢、FXR轴，又对此机制进行了深入阐述。
那么，还有多少“神药”的“神”需要微生物们的“神助攻”？你应该好好想想。
第八个故事，必须关注一下心血管疾病。
关于食物中的卵磷脂、胆碱、肉碱被肠道微生物代谢成三甲胺（TMA），TMA入肝被氧化成氧化三甲胺（TMAO），TMAO在血管中促进血小板激活并诱发血栓的故事，是一个完整、完美、令人惊叹的科学发现。
这个发现给阻断微生物的代谢酶以干预心血管疾病提供了可能。
第九个故事，好好讲讲肿瘤。
2018年底，美国 MD Anderson 癌症中心的华人学者Yinghong Wang主导的研究发表在 Nature Medicine 上，她和团队成功用粪菌移植治疗了抗肿瘤免疫抑制剂造成的结肠炎。
虽然只有两个病例，但技惊四座，引发无数人关注如何利用微生物来辅助治疗肿瘤。
虽然其中的机制不如上面所示的抗PD-1/PD-L1疗法的分子机制那么明确，但可以确信的是，这一切都跟免疫有关。
而在2018年开年的Science关于肠道微生物和肿瘤的专刊中，三篇创纪元的研究已经清楚表明了应对肿瘤，我们必须充分考虑微生物的关键性作用：
上面三篇Science文章，看着标题都让人感到兴奋。
而更多关于肿瘤和微生物的故事正在被全面揭开：
没有人可以在临床使用、研发、改进抗肿瘤新药和开发辅助疗法的过程中，忽视微生物的存在！
而一些先行者，已经成功地利用一些既有药物，帮助到肿瘤病人。
其中的代表就是南昌大学转化医学院研究员、热心肠智库专家陈廷涛。他和团队利用培菲康来降低头颈部肿瘤患者放化疗后的口腔黏膜炎。
用微生物可以造福肿瘤病人，你想到了么？你会怎么做？
让我们从药物本身的角度，了解5个故事。
首先我们看看关于正在蓬勃发展的药物微生物组学（顾名思义：药物+微生物组学）的一些故事。
北大第一医院临床试验中心主任、热心肠智库专家崔一民教授，之前在寄语热心肠智库的时候曾经发出一句感慨：“菌群，你在药物治疗中扮演什么样的角色？”
这一问问得好，问得到位，我都想取这一问叫“崔一民之问”了。
现在确实不再只是研究微生物组的人在关心这个问题，多少药学专家、临床医生、患者在关注这个问题？
而你，做好准备了吗？
关于药物微生物组学，荷兰格罗宁根大学的傅静远教授和团队，曾在2018中国肠道大会的 Protein & Cell 专刊中，特别撰写了一篇综述来介绍。
除了上面三张幻灯所示的精华内容，我们之前将整篇综述翻译成了中文，推荐你一定要好好读读：
这是去年讲过的故事，常见药物中，大概有四分之一会对肠道菌群造成类似于抗生素的破坏作用，以后对药物的安全性评价，或许需要加上针对肠道菌群的评估。
而2019年2月发表在 Science 的新研究，则提供了一种可以量化你自己和你肚子里的微生物，分别对你吃进去的药有多大的代谢作用的方法。
这些都说明了“药物微生物组学”正在高速蓬勃发展，每个关注药物和疗法创新的人都不能忽视。
第二个关于药物与微生物组的故事，讲讲抗生素。
这是去年讲过的故事，在微生物组里去找寻能对抗病原微生物的新抗生素，很靠谱，不需要展开讲对不对？
第三个故事，我们要关注下噬菌体（药物）。
整整一百年前（1919年），人类就有利用噬菌体来治疗痢疾的记录；但是在1942年发现青霉素开创了抗生素药物时代后，相关研究和应用骤降。
2017年，终于又有了好消息，第一个个体化应用噬菌体治疗疾病的案例出现，为未来利用噬菌体特异性杀灭特定病原细菌提供了样板。
第四个，我们必须好好说说中医药相关的故事。
关于中医药与微生物组的研究和转化，相当相当受关注，海峡两岸暨香港、澳门的高校和其中的顶尖专家，都在关注。
上面所示四位热心肠智库的专家，就是在热切关注并促进着这方面的进展，建议你可以点开图片看看他们的Title。
台湾长庚大学的赖信志教授和团队在灵芝、冬虫夏草多糖如何改变肠道菌群等方面的研究，走在世界前列。
北京广安门医院的仝小林教授，则在利用中药复方治疗糖尿病方面取得重大进展，并结合肠道菌群做出了机制模型，将相关研究带到了很高的科学水平。
中科院微生物所教授、热心肠智库专家刘宏伟和团队，则利用从灵芝中提取的物质，喂食给小鼠后分离出丰度增高的狄氏副拟杆菌，发现这样的细菌有利于改善代谢。
菌群给中医药带来的广阔新天地，值得你去开垦！
上面说的N多故事，基本上都是关于人吃的药（人药）的故事，不过我必须要特别说第五个关于药物与微生物组的故事，提醒大家也可以关注一下兽药。
比如，湖南农业大学教授、热心肠智库专家曾建国和团队就利用中药博落回提取物，成功进行了替代抗生素的诸多研究，并进行了产业化，这样的中兽药产品行销几十个国家。
动物一样有肠道，一样有肠道微生物组，为它们做点好药，造福于动物，也终将造福于人类。
说完有关于疾病、药物与微生物组的14个故事，我们说点传统药学专业人士不一定会重点关注的领域——营养！
很多人会认为营养学离药学很远，可是那些在营养学中只关注有效成分的研究所用的方法，其实应该是药学专业人士最拿手的。
而药学专业人士如果能“降维”去思考、领悟、尝试一些结合微生物组的营养学研究和转化工作，或许会有意外收获。
2018年11月，Science 杂志特别推出一期主题为“饮食和健康”的专刊，其中一篇文章明确提到“肠道菌群链起饮食和健康”。
利用食物来促进健康，不应该仅仅是普通老百姓、病人自己去关注和实践的问题，而应该成为学医学药的临床专家、药学家，在药物和疗法之外（而又结合药物和疗法相关研究方法）去密切关注和实践的问题。
我个人很认同首都医科大学肿瘤学系系主任、热心肠智库专家石汉平教授的观点，要“还营养为一线治疗”。
每个人和微生物组成的生态系统，恰如不同的宏观生态系统，环境、物种、形态等可以完全不同，但都需要空气、阳光、雨露、土壤带来的“营养”。
从营养入手解决疾病和健康问题，特定情况下会有意想不到的效果。
比如，利用生酮饮食治疗癫痫。
比如，利用食物中的抗原，小剂量小剂量逐步刺激食物过敏患者的免疫系统，可能促进免疫耐受恢复。
比如，良好的饮食+生活方式，可能对预防阿尔兹海默症等老年疾病大有裨益。
比如，适当合理的禁食能重启一些代谢、免疫功能，促进慢病疾病的改善、生理机能的恢复。
比如，良好的营养结构，甚至帮助运动员多得冠军。
而结合微生物组的个体化营养解决方案，正在走向现实。以后可以根据不同人的特殊情况，制定出有针对性的血糖维持或改善饮食，这会在药物之外大大帮助糖尿病人。
“美女是吃出来的”是有很大科学道理的，只不过不是吃得过多出来的，也不是乱吃出来的，是科学、合理、平衡地吃出来的。
当然，美丽的秘密总是离不开给力的皮肤微生物的，善待你的皮肤微生物，也会有很多变美的惊喜哦。
而关于抗癌，也请不要忽视营养改善的作用。
用药学思维去看待营养，利用营养去治疗疾病，值得你好好好好琢磨琢磨。
而整个微生物组相关领域，还在持续不断的飞速发展中，下面我用少量篇幅快速全景式介绍一下这个领域的发展动态：
下面16张幻灯片，展示的全是Cell、Nature、Science及其子刊在2018年发布的与肠道、微生物组、营养、代谢等研究有关的封面。
即便是我快快讲过去，你快快看过去，都会感受到这个领域无与伦比的欣欣向荣和无尽机遇。
首先，上面展示过的2018年11月的Science封面：
2018年10月底的Nature文章和封面：
2018年9月，引起全球益生菌行业震动的Cell文章和封面：
2018年11月，引起全球益生元行业震动的Cell文章、同期另两篇微生物组相关文章和封面：
在展示更多封面之前，特别值得我向你一提的是，2018年10月南方医科大学教授、热心肠智库专家周宏伟和团队在Nature Medicine发表的文章和封面：
去年在南京讲课，我就非常兴奋地向老师和同学们提到，三大刊在年初就不约而同推出微生物主题的封面：
后面，主刊多次发出封面，子刊也不甘示弱，大家可以好好看看：
而Pubmed收录的Microbiome（微生物组）相关文献直线上升，整个2018年已经接近（过几个月再搜索肯定超过）12000篇：
下面则是被收录到“热心肠日报”系统的文献的基本情况：
2017和2018年，我们收录的文献数量基本持平，不过可以看到涉及的国家/地区、科研机构、通讯作者、第一作者数量明显增加。
这表明相关研究的合作者在增加，有更多原先不涉及这个领域的国家、单位开始发表相关论文。
相比2017年，2018年被热心肠日报收录文章的杂志质量明显提高，从数量上看，Microbiome杂志跃升到第一位，除了Scientific Reports处第三位、Frontiers in Microbiology处在第九位外，前20位基本都是影响因子超过两位数的杂志。
美国和中国团队的研究论文依然是我们的收录重点，美国团队的研究数量和质量还大幅领先于中国，尤其是CNS水平的研究，美国完全碾压中国。
所以，革命尚未成功，同志仍需努力呀！
关于疾病、药物、营养与微生物组的内容就此告一段落了，我也对整个领域做了概览性的介绍。
想想真是令人激动，也令人憧憬，微生物组相关药物和疗法研发面临着巨大的机遇。
当然，热闹之外还需要冷静的思考，我在课上也向中国药科大学的老师和同学们提出了几个提醒。
首先，不要因为微生物组备受关注，就过于强调它们在健康和疾病中的意义，务必要避免泛微生物论调。
研究和解决问题都要看得全面一些，要结合微生物组、人体自身基因、生命早期因素、环境、饮食和生活习惯等等来思考和实践。
其次，一定要从只关注“相关性”转为去探究“因果关系”，理论和工具现在都有了，值得去深入理解并运用。
第三，虽然我们必须深入关注机制研究，但也要充分重视临床验证的重要性。
不能因为一些细胞、动物甚至人体上的观察性机制研究就对一些问题轻易下决定，很多干预方法（比如益生菌）是否有效，还需要临床实践的证据。
第四，务必领会何为“过犹不及”。
我是“过犹不及”这个理念的骨灰级支持者，不管是药物、食品、保健品、特殊饮食的干预，我们都务必要注意“过犹不及”。
米饭馒头（高碳水化合物）吃太多可能会中毒。
所谓高脂低碳水，适合特定人群为了特定目的食用，而普遍性推荐却可能破坏营养结构平衡。
关于这方面的内容，我强烈推荐你阅读我们对青岛大学李铎教授的专访：
而过量可溶性膳食纤维（益生元）的补充，在特定条件下，可能有潜在风险。
第五个提醒，每个人和TA的微生物组、每个生态系统都是独特的，基于微生物组的药物和疗法开发，要特别去实践个体化的精准医学。
不管是药物、疗法还是营养，越是个体化方案，可能越造福于普通人和患者。
最后，我提醒大家要做好更充分更广泛的学科交叉准备。
就如哈佛大学教授、热心肠智库专家刘洋彧作为一个（物理学）控制论专家，正在这个交叉领域引领“揪出关键性物种以精准干预菌群”的技术创新。
而新的高水平的微生物组研究和转化工作，需要你有更宽更广的知识储备，并能与更多不同类型的人合作。
你做好准备了么？
这个“必须感谢”，我必须重点向你强调。
人体微生物组研究的先行者有两大历史性贡献：
第一，逐步在揭开人体微生物组的秘密；第二，积累了一整套组学和系统生物学方法。
第二个贡献是划时代的，这些方法让很多疾病和健康相关复杂问题得以解决，为营养代谢、中医药这样以前只关注有效成分研究的领域，得以焕发新生。
在此基础上，特别提醒大家，尤其针对“肠道微生物组”，可以把关注目标拓展到整个“肠道”。
由此，可转化的领域变得更宽广，在微生物组相关的药物、疗法之外，检测、器械、健康管理、饮食干预、动物营养等等都有新的机遇。
学科交叉和交流也会变得更跨界更综合，这是上面我特别提醒大家的。
比如我们参与主办的“2019中国肠道大会”，就有整合肠病、动物肠道、消化道肿瘤、慢性疾病、新技术、营养、中医药等14个大会同期举行，不同专业背景的人会有全方位多角度的充分交流。
最后简介我和小伙伴们做的工作：
好了，今年的内容分享结束，希望能帮到你涨知识，当然，要更全面系统地涨知识，别忘了到中国肠道大会来：
（全文结束）
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